Una revisión de referencia publicada la semana última en Genomic Psychiatry desafía a los investigadores a reconsiderar fundamentalmente cómo el campo mide y conceptualiza el envejecimiento biológico. Bajo el título “Más allá de los marcadores del envejecimiento: replanteando qué es el envejecimiento y cómo lo medimos”, el doctor Dan Ehninger, quien dirige el Laboratorio de Biogerontología Traslacional en el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, y la doctora Maryam Keshavarz presentan un análisis sistemático argumentando que los indicadores ampliamente utilizados para el envejecimiento, incluyendo la extensión de la vida útil, los relojes epigenéticos, los índices de fragilidad e incluso el célebre marco de los distintivos del envejecimiento, pueden confundir modificaciones genuinas de las trayectorias de envejecimiento con efectos más simples independientes de la edad sobre la fisiología.
La paradoja de la longevidad
Quizás el hallazgo más contraintuitivo emerge del análisis entre especies realizado por los autores sobre qué mata realmente a los organismos a medida que envejecen. En humanos, la enfermedad cardiovascular representa consistentemente entre el 35 y el 70 por ciento de las muertes entre adultos mayores, y los estudios de autopsia revelan que incluso los centenarios percibidos como saludables antes de morir fallecieron universalmente por enfermedades identificables en lugar de por vejez pura.
Un estudio llamativo de individuos de entre 97 y 106 años encontró que las condiciones vasculares seguían siendo las principales causas de mortalidad, enfatizando que la longevidad extrema rara vez termina sin procesos patológicos específicos.
El patrón cambia dramáticamente entre especies. En ratones, la neoplasia domina, representando entre el 84 y el 89 por ciento de las muertes relacionadas con la edad en múltiples estudios. Los perros muestran patrones similares, con casi la mitad de las muertes caninas en edad avanzada atribuidas al cáncer. Los primates no humanos en cautiverio reflejan a los humanos, con la enfermedad cardiovascular causando más del 60 por ciento de las muertes en macacos rhesus envejecidos. Incluso los invertebrados muestran cuellos de botella específicos de cada especie: la disfunción de células madre intestinales y la displasia epitelial limitan la vida útil en Drosophila, mientras que las infecciones faríngeas y el deterioro determinan la mortalidad en C. elegans.
“Este patrón ilustra que las intervenciones dirigidas a patologías específicas pueden extender la vida útil al abordar cuellos de botella críticos para la supervivencia, pero no necesariamente ralentizan el proceso general de envejecimiento”, escriben los autores.
Transición epidemiológica
¿Por qué importa esta distinción? Consideremos el dramático aumento de la esperanza de vida humana durante los últimos dos siglos. Las enfermedades infecciosas dominaban anteriormente como principales causas de muerte, con pandemias como la peste bubónica, la viruela y la tuberculosis cobrándose millones de vidas. Los avances científicos y mejoras en las medidas de salud pública, redujeron drásticamente la mortalidad por estas condiciones. Sin embargo, esta transición epidemiológica, argumentan los autores, representa un cambio en las causas dominantes de muerte más que una desaceleración fundamental del envejecimiento en sí.
La reducción de la mortalidad por infecciones principalmente retrasó la ocurrencia de la muerte sin alterar la tasa biológica subyacente de envejecimiento.
¿Qué relevancia tiene esta observación histórica para la investigación contemporánea sobre el envejecimiento? Si la extensión de la vida útil puede resultar de dirigirse a patologías específicas que limitan la vida sin modificar ampliamente el envejecimiento, entonces interpretar los efectos pro-longevidad requiere conocer precisamente qué patologías limitan la supervivencia en cada contexto experimental.
Una intervención que extiende la vida útil de los ratones al retrasar la aparición del cáncer difiere fundamentalmente de una que ralentiza el declive fisiológico sistémico, aunque ambas produzcan curvas de supervivencia idénticas.
El enigma de los relojes
Los relojes del envejecimiento, particularmente aquellos basados en patrones de metilación del ADN, se han convertido en herramientas cada vez más populares para estimar la edad biológica y evaluar intervenciones. La revisión reconoce su valor para la estratificación, la predicción de riesgos y el seguimiento de la aceleración del envejecimiento en poblaciones.
Sin embargo, el Dr. Ehninger y la Dra. Keshavarz plantean preocupaciones fundamentales sobre qué miden realmente estas herramientas moleculares.
Una cuestión central involucra la naturaleza correlacional de los relojes del envejecimiento. Estos modelos se entrenan con cambios asociados a la edad pero pueden no distinguir si las características medidas influyen causalmente en el envejecimiento o simplemente representan consecuencias posteriores.
Los autores trazan una analogía ilustrativa: estimar la edad basándose en imágenes faciales puede ser altamente predictivo, sin embargo, las arrugas y las canas ofrecen una perspectiva limitada sobre los procesos biológicos que impulsan el envejecimiento. Respaldando esta preocupación, citan estudios recientes de aleatorización mendeliana a escala del epigenoma que encuentran que los relojes tradicionales del envejecimiento no están significativamente enriquecidos para sitios CpG con roles causales en el envejecimiento.
Además, la mayoría de los relojes proporcionan únicamente instantáneas estáticas de la edad biológica. Cuando una intervención parece reducir la edad biológica, ¿cómo pueden los investigadores determinar si esto refleja una genuina desaceleración del envejecimiento o simplemente cambios basales en los valores de los biomarcadores? Incluso enfoques más nuevos como DunedinPACE, diseñados para estimar tasas de envejecimiento en lugar de edad biológica absoluta, frecuentemente dependen de biomarcadores que se correlacionan con fenotipos relacionados con la edad sin identificar necesariamente los mecanismos subyacentes.
Indices de fragilidad
Los índices de fragilidad enfrentan limitaciones paralelas. Típicamente construidos a partir de números pequeños de rasgos semicuantitativos como la condición del pelaje, la cifosis o la presencia de tumores puntuados en escalas categóricas simples, estas medidas capturan únicamente subconjuntos estrechos de cambios fenotípicos relacionados con la edad.
Al sumar déficits diversos en puntuaciones únicas, los índices de fragilidad asignan implícitamente igual peso biológico a cada componente. Las mejoras en características aisladas como la reducción de la carga tumoral podrían disminuir las puntuaciones generales, potencialmente creando impresiones engañosas de amplios efectos antienvejecimiento cuando los cambios realmente reflejan mejoras en patologías específicas.
La sección más provocativa de la revisión evalúa sistemáticamente la evidencia que respalda el marco de los distintivos del envejecimiento, introducido por primera vez en 2013 y expandido a doce distintivos en 2023. Estos distintivos, incluyendo la inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, la pérdida de proteostasis y la senescencia celular entre otros, han influido profundamente en las prioridades de investigación, la asignación de financiación y las estrategias de intervención. Pero, ¿la evidencia realmente respalda las afirmaciones de que dirigirse a estos distintivos modifica las trayectorias de envejecimiento?
La Dra. Keshavarz y el Dr. Ehninger examinaron los estudios primarios citados en apoyo de cada distintivo, centrándose en aquellos utilizados para establecer relaciones causales con el envejecimiento. Su análisis revela una brecha metodológica llamativa: entre el 56,86 y el 99,96 por ciento de los fenotipos de apoyo para cada distintivo fueron examinados únicamente en animales envejecidos sin evaluaciones paralelas en cohortes tratadas jóvenes.
Esta limitación del diseño significa que la mayoría de los estudios citados no pueden distinguir entre intervenciones que alteran las tasas de envejecimiento versus aquellas que producen cambios basales independientes de la edad.
Donde los estudios sí incluyeron grupos jóvenes, los efectos frecuentemente aparecieron tanto en animales jóvenes como viejos. A través de todos los estudios citados en apoyo del marco de los distintivos, los autores identificaron 602 fenotipos que incluyeron evaluaciones en animales jóvenes. De estos, 436, correspondiendo al 72,4 por ciento, mostraron efectos de intervención en grupos jóvenes, indicando que los efectos basales representaron la mayoría de los casos.